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独家最全解密:全球新冠疫苗竞跑大冲刺 | 钛媒体封面·五月刊

科学界从首次公布新冠病毒基因组序列,到审批数款候选疫苗,短短几个月全球多国就纷纷进入了临床试验。这可以说是人类抗击传染病的历史新纪录。近日,随着临床实验的深入,中美英等各国也都开始接近最后冲刺阶段。

钛媒体App注:在新冠肺炎全球大流行的严峻形势下,世界各国纷纷对疫苗研发加码,浩浩荡荡地开启了一场有关新冠病毒疫苗的研发竞赛,这既可以说是一场科研实力的竞争,也可以说是一场综合国力的较量。但说到底,依然是人类命运一体下,各国希望尽全力尽快解决这场突发灾难的共同努力。

世界卫生组织统计表明,目前(截止5月15日)全球范围内已有118个针对新冠肺炎的候选疫苗研究项目登记在册,包括中国、美国、加拿大、英国、德国、新加坡等来自16个国家的顶尖科研团队、上千名科学家都在日以继夜地积极参与其中,数百亿美金各界资本也已驰援疫苗项目。

根据世卫组织和中国国家卫健委的说法,目前全球公认和权威的划分法,新冠肺炎疫苗被分为了五种设计路线:核酸疫苗(mRNA疫苗、DNA疫苗)、重组基因工程(蛋白重组)疫苗、灭活疫苗、减毒流感病毒载体疫苗、腺病毒载体疫苗。

各国研究机构和科研人员都根据自身情况做了不同选择,相关进展也时刻牵动全球目光。钛媒体从可靠渠道获悉,中国由陈薇院士牵头的新冠疫苗第一期临床实验108个志愿者结果已经完全出来,数据结果相对乐观。但也有海外消息称牛津大学的疫苗实验阶段性成果并不乐观,引发争议;就在这两天,美国Moderna团队也称该疫苗在I期人体临床试验中具有 “可喜” 的结果。

疫苗进展就近如何?五大种类各有何特点,可靠性如何判断?可以说,从行业人士到普通公众,都对各国新冠疫苗研发进展、安全性等问题备加关注,本期【钛媒体封面·五月刊】以《全球新冠疫苗竞跑》为题,希望通过对新冠疫苗难点、疫苗临床试验流程和全球流感疫苗竞赛情况等的广泛了解和深度解析,尝试完成对这场新冠病毒疫苗全球竞赛的知识普及。

美国约翰斯·霍普金斯大学发布的实时统计数据显示,截至北京时间5月21日,全球累计确诊新冠肺炎病例超500万,累计死亡32.8万例。英国著名病毒学家彼得·皮奥特(Peter Piot)在亲身经历新冠病毒感染后写到:“我认为,让这场(新冠疫情)危机退出的唯一策略是,在全球范围内推出安全的疫苗。”

疫苗被认为是抵御新冠病毒全球大流行的终极科技武器,疫苗的研发成为当务之急。这也是有科学依据和历史渊源的。人类有史以来,疫苗就是人类战胜传染病的里程碑。从某种意义上来说,也是人类不断同疾病和自然灾害斗争的重要节点。

作为医疗领域中比较新的一个技术,疫苗将病原微生物(如细菌、病毒等)及其代谢产物,经过人工减毒、灭活或利用基因工程等方法,诱导机体产生特异性、主动和保护性宿主免疫,从而能够预防/治疗传染性疾病。

英国医生爱德华·詹纳(Edward Jenner,被称为“免疫学之父”(the father of immunology))在进行多年研究后发现,人被患有牛痘的牛感染后就能获得对天花的免疫力,在此经验启发下,他发明了疫苗接种。这也是人类历史上第一个现代疫苗。1980年,世卫组织宣布,全球已消灭了天花,使之成为首个与世上绝迹的人类传染病。而疫苗,就是人类与这场传染病斗争中最为重要的历史成果。

这也是为何新冠病毒在全球蔓延之时,各国都要争夺疫苗研发的主动权。

新冠疫苗之难

这次新冠病毒快速蔓延,很多人可能注意到了海外“群体免疫”的说法,即通过群体自然感染获得抗体来实现“群体免疫”,该说法目前依然充满争议。虽然如钛媒体在今年二月的封面文章《完整复盘新冠病毒扩散链,悲剧或可避免 | 钛媒体·封面》中明确指出,目前新冠肺炎患者,在疫苗和特效药都还没有成熟的情况下,的确都只能靠自身免疫能力,但科学界大多已有共识,真正要能从根本上控制新冠病毒蔓延,恢复正常秩序,依然要依靠新冠疫苗的研发和大规模普及。

有研究发现,位于新冠病毒最外层,像一个个凸起的皇冠的刺突糖蛋白,就是感染人体的罪魁祸首。冠状病毒从鼻腔等黏膜细胞中进入,与人体内的细胞膜进行融合,侵害体内的免疫系统。而新冠疫苗,就是使用含有抗原蛋白但失去感染力的病毒作为疫苗的抗原,或利用生产能够让免疫系统识别的抗原蛋白的关键基因,通过基因工程的方式制备抗原。

这个蛋白使病毒进入细胞后无法繁殖,对人体不构成威胁。因此,疫苗就是将这一蛋白带入人体的免疫系统,让免疫系统认识这种病毒,进而产生抗体。需要强调的是,这里所指的是载体疫苗进入人体方式,并非所有疫苗都是如此进入人体去抗击病毒。而且,特异性抗体出现只是疫苗有效的必要非充分条件。有时候血清中也可以检测到抗体。 

总的来说,如果大众都接种新冠疫苗,将使得群体感染发病的概率显著降低,个体产生免疫能力。

通常,一个疫苗从研发到上市,至少要经过8年甚至20多年漫长的研发历程。而新冠肺炎疫苗的研发速度已经是前所未有,但距离疫苗研发成功到正式推行上市,仍然还有很长一段时间。

世卫组织总干事谭德塞(Dr.Tedros)在3月底的例行记者会上表示,新冠肺炎疫苗的研制至少还需要12至18个月。美国国家过敏症和传染病研究所所长安东尼·福奇(Anthony Fauci)此前也曾表示,即便新冠疫苗的初期安全试验进展顺利,距离其大规模应用也需要一年半时间。

(图片来源:Shutterstock)

研发新疫苗为什么要这么长的时间?

主要缘于研发设计、检测效果和疫苗生产三方面的难度。

首先是前期研发设计。科研机构想要研发疫苗,先要对病毒本身足够了解,才能“有的放矢”。

新疫苗首先需要科研团队在实验室中分离病毒,推导出基因序列,培育新的毒株。即使现在有新的蛋白质可视化显微镜以及其他技术的进步,也需要很长时间才可以得到毒株或目标基因。然后,得到的候选毒株和目标基因序列需要送到研发机构报批制备候选疫苗序列。

其次是疫苗测试流程漫长。当在实验室研制完新冠疫苗(候选)之后,还需要经过动物试验、人体临床试验过程,这一系列试验过程需要很长时间。

完成全部临床试验一般就要耗时至少3-8年,有的甚至长达10年以上。每期临床试验都设有严密的安全性监测、严格的终止标准,每个疫苗都可能因为达不到预设目的或预期要求在临床期间被叫停,甚至被终止。

如果一切顺利,疫苗还需要等待进一步的研究和监管许可,才可能会上市。

最后,在真实场景中,疫苗生产是个成本密集和高风险的领域。一个好的疫苗不仅要安全高效,还要制造工艺稳定、廉价易得、便于存储运输。

1955年,美国发生了一次严重疫苗事件——克特疫苗事件(Cutter incident),克特疫苗事件可以说是美国历史上最严重的制药灾难之一。这一事件让全球对疫苗生产流程标准都提高了一个档次。

1954年4月,美国病毒学家乔纳斯·索尔克(Jonas Salk)所领导的团队成功研制出灭活脊髓灰质炎疫苗,即索尔克疫苗,在美国加州卡特实验室生产,大规模上市后不久,发现疫苗因工艺缺陷导致活病毒没有被完全杀灭(灭活不彻底),在疫苗中包含少量的传染性SV40病毒,抵抗了福尔马林的侵蚀。最终,这次事件让4万名儿童因此感染,最终200名瘫痪,10人死亡。

尽管克特疫苗事件并没有阻止索尔克疫苗成为美国主流的脊髓灰质炎疫苗,但后续的法律诉讼和赔偿深刻地影响了美国的疫苗监管制度。有关方面很快改进了疫苗的生产规章。还引入了灵敏度更高的安全测试,并改进了记录的方法,防止错误被掩盖。

综上所述,在目前的疫苗生产整个流程中,多国都有严格的相关法律规范,因此很难让疫苗生产时间大幅缩短。

疫苗在实验室中研发(图片来源:伯明翰大学官网)

实验室研发疫苗过程(图片来源:伯明翰大学官网)

人类不能未卜先知,事先知道哪种病毒会是下一场大流行的元凶,所以很多针对新冠病毒疫苗所做的工作,大部分都是重新建立流程。换言之,不可能在一种新型传染病出现的同一时间,就能马上看到有对应的病毒疫苗直接成功上市。

但相比之前的传统疫苗开发来说,一些采用新型工艺的新冠病毒疫苗只需要知道病毒核酸序列就可以开始研发,绕过了体外大量培养病毒的主要瓶颈。疫苗研发和生产速度对人类的意义,此刻大概是不言而喻的。

尽管如此,到目前为止,不管是中国军事科学院牵头的重组腺病毒载体疫苗,还是美国研发的RNA新冠病毒疫苗,都没有完成临床试验。换句话说,每一种路线都有失败的可能。

清华大学医学院张林琦教授在接受钛媒体App专访时表示,因为疫苗研发是一个科学性、探索性很强的科研项目,所以,科学家要保持科学的精神,然后在比较与鉴别条件下,尽快研发可行性、安全性的新冠疫苗,这个过程是非常重要的。

新冠疫苗研发的五种设计路线和五个阶段

因此,何时能研制出能大规模使用的获批新冠病毒疫苗,取决于整个流程中每个步骤的完成度,以及不同设计路线的实际效果。

根据世卫组织报告显示,疫苗研发需要经过这几个阶段:临床前研究、申报临床、临床试验机构申请、注册临床试验、I期临床试验、Ⅱ期临床试验、Ⅲ期临床试验、疫苗上市、疫苗生产,大致可以分为五个阶段,22个步骤

1、前期设计

2、动物实验

3、临床试验I期,了解疫苗初步安全性。

4、临床试验II期,确定免疫程序和免疫剂量。

5、临床试验III期,更大范围接种试验并评估副作用,需要超过1000名志愿者,最短需要3-5个月。

目前,在新冠肺炎疫苗的研发上,全球顶尖的研究团队基本都已经进入临床试验Ⅰ、Ⅱ期。其中,中美英团队进度更快。

1、第一阶段:前期设计确定五大路线

我们先看每个阶段的情况,第一个阶段的前期路线设计下,一共确定了五个路线。

在前期设计阶段,简单来说,这一过程就是要验证毒株的免疫原性,并通过各种技术制备出疫苗,这一过程大致需要3周时间。然后,疫苗就可以送到对应的试验机构进行获批。

相比之前的疫苗开发来说,新冠病毒疫苗只需要知道病毒核酸序列就可以开始研发,绕过了体外大量培养病毒的主要瓶颈。

在疫苗设计方面,根据世卫组织和国家卫健委的说法,新冠肺炎疫苗分为这五种疫苗设计路线:核酸疫苗(mRNA疫苗、DNA疫苗)、重组基因工程(蛋白重组)疫苗、灭活疫苗、减毒流感病毒载体疫苗、腺病毒载体疫苗。

中国已经支持了5个路线的新冠病毒疫苗研发计划,目前都在有序推进中。

  • 首先是核酸疫苗。

这是一种先进又时髦的疫苗研发技术。分为mRNA(信使核糖核酸)疫苗和DNA(脱氧核糖核酸)疫苗,这类疫苗是将编码抗原蛋白的RNA或DNA片段直接导入人体细胞内,注射后能使细胞产生病毒的其中一种主要抗原蛋白,从而激发免疫反应。其中,美国第一个进入临床试验的新冠病毒疫苗mRNA-1273是mRNA(信使核糖核酸)疫苗,属于核酸疫苗的一种。而最新进入临床试验的INO-4800是一款DNA疫苗。因此,钛媒体在下面的分类表格(图一)中明确区分mRNA疫苗和DNA疫苗。

  • 第二种是重组基因工程疫苗,又称蛋白重组疫苗。

这是将新冠病毒的部分功能基因在细胞或微生物中大量表达,经过纯化后制备的疫苗。我们熟悉的乙肝、HPV疫苗等,就是采用重组蛋白技术开发并成功上市的。

重组蛋白疫苗运用基因工程重组技术,通过细菌或酵母表达病毒外壳中免疫原性较强的蛋白,诱导机体的免疫反应。

该路线以其适于规模化生产吸引了最多团队的选择。根据钛媒体的不完全统计,目前重组蛋白是新冠候选疫苗中采用最多的疫苗类型。

以GSK联合昆士兰大学正在研发的的重组蛋白疫苗为例,其采用的“分子钳”技术,和病毒蛋白结合所形成的嵌合多肽可以被提纯并用于疫苗的快速制备。这一技术曾用于临床前阶段的流感、MERS等病毒疫苗,目前正用于开发新冠病毒疫苗。而深圳市免疫基因治疗研究院团队研发的两款重组蛋白疫苗目前已进入了临床动物实验阶段,预计在5月末完成 I/II 期人体临床试验。

  • 第三和第四种是减毒流感病毒载体疫苗(流感减毒活疫苗)和灭活疫苗。

这是最传统的疫苗研发路线,应用历史悠久,有大量成熟产品,我们熟知的脊灰、甲肝、狂犬疫苗等都属于此类。该技术路径的新冠病毒疫苗项目至少有9个正在进行中。

由于这两种疫苗技术是通过不断在传代中找到遗传信息稳定又能保证其抗原性的毒株,因此研发周期长,节奏较为缓慢,并且数量少,因此钛媒体在图表中按照世卫组织分类方式,将两类疫苗进行了汇总表示。

  • 第五种是病毒载体疫苗。

其原理是利用科学家可以掌控的活病毒(比如腺病毒)为载体,将目标病原体(比如新冠病毒)的保护性抗原基因插入载体病毒的基因组中,并使之高效表达抗原蛋白,高纯度的危害风险极低的载体病毒被注射到体内,会诱导抗体生成,从而人体接触新冠病毒就不会引起严重的疾病了。

该技术路径耗时较长,对载体的选择、操作和生产的技术要求很高;虽然30多年前就提出了概念,却是很新且颇受追捧的热门技术,有成功案例上市也证实了它的可靠性。根据钛媒体统计显示,目前至少有16个在研新冠疫苗采用这一技术路径。

其中,最为关注的是陈薇院士领衔的团队,以极速方式进行新冠病毒疫苗研发,成为全球最快进入临床试验的疫苗之一。国内还有浙江普康生物、第三军医大学、厦门大学等多家研究机构也宣布将于近期推进临床。英国牛津大学、美国医药巨头强生公司的病毒载体疫苗项目,也计划在年内启动临床试验。

总的来说,技术路线都是正常无误的,大部分已逐步启动临床试验,个别团队进展更快。

2、第二阶段:动物实验已有首个结果

今年4月,全球首个新冠疫苗动物实验研究结果已经公布,来自中国医科院。

在疫苗研发的第二阶段动物实验,是指在经过63天的研发和审批之后,疫苗要经过实验室小鼠或灵长类动物的实验。

中国工程院院士王军志院士在三月底就曾公开介绍,我国5大技术方向疫苗总体进展顺利,第一批确定的9项任务都已完成动物研究大部分工作。大部分研发团队4月份都能完成临床前研究,并逐步启动临床试验。

4月12日,中国医学科学院秦川团队领衔在预印本论文平台bioRxiv上传一款由科兴中维生物在研的新冠灭活疫苗PiCoVacc(克尔来福)动物试验数据。结果显示,该疫苗可在小鼠、大鼠和非人类灵长类动物(恒河猴)中诱导特异性中和抗体,这些抗体有效中和了10个代表性新冠病毒毒株。研究并表明,从动物实验过程来说,中国研发的疫苗是安全的。该论文于5月6日正式登上顶级科学期刊《Science》杂志。

3、第三、四阶段:人体临床试验I-Ⅱ期,中美英领先

到了第三步,就已经是最关键的一步 —— 人体临床试验,目前中美英已经有个别科研团队进入了这个阶段。

目前,新冠疫苗在人体的临床试验(安全性测试)过程主要分为三期:

其中,I期临床试验重点要观察疫苗使用的安全性,主要是通过少数易感健康志愿者作为受试者来确定,通过人体对疫苗不同剂量的耐受,来了解疫苗的安全性。几周后,如果疫苗没有出现重大的安全问题,就可以扩大样本量和目标人群,开展II期临床试验。而II期试验目的是为了使疫苗在人群中的初步的有效性和安全性的结合,并且确定一个免疫程序和免疫剂量。

在临床试验中,疫苗要遵循以下步骤:接种1剂-产生抗体-采血检测-接种2剂-抗体水平升高-采血检测-揭盲

通常情况下,从剂量角度来看,会先打低剂量的,确定安全性后再往高剂量打。即使是 I 期,也得是这么做。从年龄组角度,先成人组接种,然后再老人组,然后再青少年、儿童甚至婴幼儿组(不同疫苗面向的年龄对象不同,后续需要视具体情况选择需要进行研究的目标人群)

由于I期和II期的试验人员都是通过健康者进行募集的,只能确定疫苗的安全性,而对于大众最为关心的疫苗有效性,则需要III期人体临床试验来确认。这一过程需要样本量更大的患者信息,一般的传染病要观察到一个流行周期,才可以确定易感人群的保护率。根据卫健委的说法,这一试验招募人数规模基本都是好几千,甚至要上万人。

如果III期临床试验都通过的话,还需要世卫组织对其进行批准,并有相关科学依据,最终才可以批准上市。

事实上,由于这一流程过于漫长,很可能要疫情结束后才会发布有效疫苗。但随着新冠疫情全球大流行,人们不希望等待太久,甚至美国总统特朗普(Donald Trump)都亲自催促疫苗的研发时间,希望可以尽快完成并投入。

截至5月15日,据世卫组织数据统计,全球有8款候选疫苗进入临床阶段,以国籍划分,中国占4款,美国(含德国)占其三,英国占其一。

其中,中国已有3种疫苗进入 II 期临床阶段,分别是:中国工程院院士陈薇团队的腺病毒载体疫苗,已完成 I 期临床试验受试者的接种工作,正在进行 II 期临床研究,有望5月份揭盲;中国生物武汉生物制品研究所和中国科学院武汉病毒研究所联合申请的灭活疫苗,已进入 II 期临床研究;北京科兴中维生物技术有限公司研制的灭活疫苗,I/II 期合并的临床研究于4月16日在江苏省徐州市睢宁县启动,目前正在进行试验中。

4月28日,国药集团中国生物北京生物制品研究所研发的新冠灭活疫苗获得国家药监局临床试验批件。

另外,在5月15日,国家卫健委副主任曾益新表示,除了这四款世卫组织备案的疫苗外,还有一项中国医学科学院医学科学研究所(医科院昆明所)的灭活疫苗已获国家药监局批准。但由于钛媒体App并未查询到该疫苗在世卫组织的备案信息,这一灭活疫苗也并没有更多公开资料,因此本文中并未统计该疫苗。曾益新透露,目前参与5个疫苗项目临床试验共有2575名志愿者,目前没有收到“重大不良反应”报告,如果一切顺利,以上项目将在今年7月陆续完成二期临床试验。

中国疾控中心主任高福接受CGTN采访时表示,中国处于新冠疫苗研发的前沿,今年9月份可能会有新冠疫苗获得紧急使用授权批准,到明年初,大家就可以见到用于健康人群的疫苗了。

而美国进入人体临床试验阶段的三款疫苗分别是:美国国家过敏和传染病研究所(NIAID)和莫德纳(Moderna)合作的mRNA-1273、INOVIO(伊诺维奥制药)公司的INO-4800、美国制药巨头辉瑞(Pfizer)和德国生物科技公司BioNTech合作研发的mRNA 疫苗(BNT162),已在德国获批头两期临床试验。

值得一提的是,NIAID和莫德纳研发的mRNA新冠病毒疫苗mRNA-1273,跳过了动物试验过程,3月16日开启I期人体临床试验。根据宾西法尼亚大学医学院张洪涛教授的说法,他们利用之前走同一技术路线的疫苗动物实验数据作为安全性支持,这次没有做动物实验,而是直接进入人体试验。

这一冒险方式,或将大大缩短研发时期,但有效性仍待考证。

张林琦教授对钛媒体表示,尽管莫德纳采用这种特殊政策和实施方法,但无论如何,新冠疫苗最终都要落到人体上评估,这方面的安全性和免疫原性是十分重要的。

5月18日晚,莫德纳发布第一阶段中期阳性数据,显示该疫苗安全且耐受性良好,可产生免疫反应,唯一的不利影响是注射疫苗的一名志愿者手臂发红和酸痛。

莫德纳公司CEO斯蒂芬·班塞尔(Stephane Bancel)表示,该疫苗的大规模临床试验(指的是 III 期)预计将于今年7月开展。疫苗最早将于秋天开始批量生产,预计未来年产量能够达到10亿制剂。

美国的第二种进入人体临床的疫苗是INO-4800——基于DNA(脱氧核糖核酸)药物平台开发的新冠疫苗,是生物制药公司Inovio在圣地亚哥的实验室研发的。INOVIO 在4月29日宣布,该公司的新冠肺炎DNA疫苗INO-4800已完成受试者招募,总共40名健康志愿者接种了第一剂疫苗。中期免疫反应和安全性评估结果预计将在六月底公布。

值得一提的是,据《纽约时报》的报道,这两家公司在新冠疫苗中所使用的技术,此前从未生产过批准用于临床的疫苗,更不用说可以工业生产的疫苗了。

除了莫德纳、INOVIO外,5月5日,美国制药商辉瑞和德国生物科技公司BioTech公司联合宣布,辉瑞研发的BNT162新冠病毒疫苗项目已开始进行第 I/II 期人体临床试验。第一批参与者已在美国接受注射,德国的第一批试验于上周完成。据了解,第一批参与者已在美国接受注射,德国的第一批试验于上周完成。这两家公司还表示,如果试验证明其安全性和有效性,疫苗有可能在年底前在美生产2000万疫苗制剂,明年产能可达上亿剂规模。这意味着,BNT162有可能成为美国首批新冠病毒疫苗之一。

值得一提的是,我国复星医药已经与BioNTech签订许可协议,BioNTech授权其控股子公司复星医药产业在区域内独家开发、商业化基于其专有的mRNA技术平台研发的、针对COVID-19的疫苗产品。但目前复星医药还未在中国区域开展临床试验,对于中国何时开始临床试验,复星医药方面在四月底接受采访时称,“作为BioNTech中国合作伙伴,我们希望未来能努力加快该疫苗在中国展开临床试验”。

据环球网报道特朗普在5月15日的白宫新闻发布会上宣布了一项旨在加快疫苗研发的公私合作项目,名为“空间机战行动(Operation Warp Speed)”,旨在大大缩短疫苗的常规研发时间,目标系在今年年底前研发出数亿剂可供美国人使用的新冠疫苗。并正在考虑免费提供新冠病毒疫苗的可能性。

英国有1支疫苗进入临床试验。这种名为Vacuna ChAdOx1(最新更名为AZD1222)——牛津大学詹纳研究所(Jenner Institute)和阿斯利康制药公司(AstraZeneca)联合研发,4月23日已经启动临床试验,目前该大学已经宣布,有望在9月份底准备就绪,但中间过程却不会对外透露更多。

牛津大学医学院院长约翰·贝尔表示,对在一年内研发出新冠肺炎疫苗有着良好的预期。

目前尚无证据表明,有国家率先进入了第五阶段,即Ⅲ期人体临床试验。

值得注意的是,疫苗研发存在一定的失败几率,主要原因是因疫情截止,而大规模的 III 期临床试验无法持续下去。此前在SARS上,由于疫情已经结束,诸多SARS疫苗研究都折戟在临床试验过程中,最后无人研制出SARS疫苗。因此,目前登记在册的候选疫苗,可能未必能够走到最后。

张林琦在接受钛媒体专访时表示,由于全球新冠疫情处于平稳,符合 III 期试验条件的志愿者或将很难找到。因此,在最后一期大规模临床试验中,科研人员可能需要两种办法去解决它:一个办法就是到国外去做临床三期,可能有公司或者研究人员已经在国外布局。另外一种办法是不在现场做,可以拿一些替代指标,比如这个疫苗能在体内诱导出比较好的保护性抗体,可以基于替代指标来有条件批准上市。但这一切就要跟监管部门沟通。

也正因临床Ⅲ期存在不确定性,目前,最乐观的说法是“个别疫苗希望能在9月获得紧急使用授权”,但这一说辞基本来自欧美制造厂商,尚未有官方团队敢放言为疫苗面世时间做担保。

美国麻省州立大学医学院终身教授、国际疫苗学会前任主席卢山上月表示:“疫苗研发的关键因素取决于科学、大规模生产技术、监管以及风险收益比。”

卢山认为,在坚持疫苗研发的同时,不应该把控制疫情的希望完全寄托在疫苗上,因为需要不断的临床验证,时间上来不及,遏制新冠疫情最重要的手段,还是要依靠公共卫生系统、医疗体系以及隔离措施等。

各国疫苗研发进展及制造厂商详情一览

与试验时间相对应的是,流感疫苗制造商屈指可数。

根据平安证券研究所发布的2018年全球疫苗市场数据显示,GSK(15%)、辉瑞(13%)、赛诺菲巴斯德(12%)、默沙东(14%)四大巨头占据了全球疫苗市场一半以上,且地位难以撼动。而TOP5疫苗系列占据了全球疫苗市场近30%的份额,TOP10疫苗系列产品占据全 球疫苗市场39%的份额。此外,日本、中国、俄罗斯也有一些生产商,其产品只销给本国。

图片来源@平安证券研究所

图片来源@平安证券研究所

但当新冠疫情爆发之后,世界都将目光转向医药领域,加上政府开始关注并主导疫苗研发和资金投入,这些药企自然不会错过这一好机会,纷纷宣称进行疫苗生产。

根据钛媒体App的不完全统计,目前已有118个新冠候选疫苗项目已经在世卫组织官网上登记在册,8款疫苗已经进入人体临床试验,有部分项目因无法通过公开或专属信息来源确定其研发状态,尚无法完全确认。但大量疫苗研发企业都表示会在2020年内开始人体试验。

纽约西奈山伊坎医学院的病毒学家弗洛里安·克拉默(Florian Krammer)预测,在未来几周内,至少还会有20种候选疫苗进入临床试验。

对此,钛媒体App编辑把上百个新冠候选疫苗的类型、研发进展、相关研究机构或公司等详情,制作成了以下这张表格,便于所有用户理解,并且更直观看到全球疫苗竞跑态势:

从钛媒体App上图也可得知,全球目前主要的疫苗制造商已涉及几十家企业和大学研究机构,覆盖全部五种新冠疫苗设计路线。

  • 核酸疫苗赛道制造商

美国独角兽公司莫德纳(Moderna)

莫德纳是一家位于波士顿马萨诸塞州剑桥的生物技术公司,专门致力于mRNA药物研究和开发,以研发个性化癌症疫苗而闻名。该公司在2015年寨卡病毒爆发期间,与NIH的科学家合作,获得CEPI的资助,研发出一种基于RNA的疫苗,让更多人受到免于感染风险。

华尔街日报于2月25日首次披露,该公司已经生产出首个候选病毒疫苗mRNA-1273,并送至NIAID疫苗研究中心,进行临床试验。像许多其他正在开发的新冠病毒疫苗一样,其旨在训练免疫系统,以产生识别和阻断病毒用于进入人细胞的刺突蛋白的抗体。

与其他临床试验中的疫苗疗法不同的是,莫德纳研制出的新冠疫苗可用于预防性治疗。这对于疫情高风险地区的人们来说是个好消息。

德国公司BioNTech,携手复星加入新冠疫苗赛道

3月17日,德国生物技术集团BioNTech宣布与中国复星医药(Fosun Pharma)达成一项涉资1.35亿美元的合作,以开发新冠疫苗。该公司表示,新的疫苗名称为BNT162,正如上文所言,就在5月5日,该公司宣布BNT162新冠病毒疫苗项目已开始进行第 I/II 期人体临床试验。

复星将对BioNTech做出5000万美元的股权投资,并向这家总部位于美因茨(Mainz)的公司再支付8500万美元,用作疫苗开发和商业化费用。

如果BioNTech的初步测试证实了该疫苗是安全的,并且可以引发免疫反应,那么该公司将与中国的复星,以及欧美合作伙伴,再进行更广泛的临床试验。此外,BioNTech还与美国制药公司辉瑞合作研究冠状病毒的研究,辉瑞已经与该公司合作开发流感疫苗。

DNA疫苗研发的另类公司Inovio

这家位于美国宾夕法尼亚州的生物制药公司Inovio,在新冠疫苗中使用的技术与其他竞品略有不同,其使用DNA来代替mRNA,来制造候选疫苗。

新冠疫情发生后,Inovio首席执行官J. Joseph Kim博士在白宫举行的美国冠状病毒特别工作组会议上说,该公司在该病毒的基因序列发布后的三个小时内便设计了INO-4800疫苗,以对抗新冠病毒。

此外,他还宣布其公司与北京的Advaccine生物技术公司达成合作,计划由Advaccine公司在中国并行第一阶段临床试验。

相较于mRNA疫苗,DNA疫苗更加注重安全性。因为这种方法不需要管理活病毒,所以可能比传统疫苗更安全、开发速度更快。

到目前为止,Inovio已经生产了3000剂疫苗,用于在美国,中国和韩国等地患者中进行人体临床试验。

德国生物制药公司CureVac

莫德纳的竞争对手,总部位于德国的生物制药公司CureVac宣布,该公司在实验室内制造出了mRNA疫苗,并获得了CEPI(创始人为比尔及梅琳达·盖茨基金会的流行病防备创新联盟)的资助,将其应用于新冠病毒疫苗技术当中。官方表示,该公司希望在几个月内进行人体临床试验。

此前有消息称,美国试图CureVac将其研究转移到整个大西洋,但最终欧盟方面希望再次押注,将疫苗研发保留在欧洲地区。

Applied DNA Sciences / Takis Biotech

这家总部位于美国的生物制药公司Applied DNA Sciences于3月宣布,其与意大利的Takis Biotech进行合作,提供针对新冠肺炎的DNA候选疫苗。两家公司计划在本月底之前提供动物测试版本。

Zydus Cadlia

总部位于印度的制药公司Zydus Cadila在2月份宣布,该公司已经启动了两种开发新冠病毒疫苗的方法。第一个是使用设计成一旦进入人体内就会产生冠状病毒蛋白的DNA环疫苗。第二项涉及遗传处理减毒的重组麻疹病毒,将诱导患者体内的新冠病毒产生特异性抗体。

  • 蛋白重组新冠疫苗赛道制造商

葛兰素史克(GSK)

作为全球最大的疫苗生产商之一,英国制药商葛兰素史克(GSK)为了应对此次新冠疫情,宣布其与中国的四叶草生物制药公司合作开发疫苗。据悉,中国三叶草生物制药是一家全球性临床试验阶段的生物制药公司。

根据官方说法,借助葛兰素史克的预防疾病大流行疫苗佐剂平台技术,两家公司将一起评估四叶草基于蛋白质的冠状病毒疫苗候选药物(COVID-19 S-Trimer)。

Altimmune

与竞争对手不同,这家位于马里兰州的公司正在开发一种疫苗,该疫苗被喷洒到患者的鼻子上,而不是注射到他们的手臂上,属于鼻喷雾式流感疫苗。

该公司在二月份就宣布已经完成了针对新冠病毒疫苗的设计和原型研究,目前正将其推进动物实验和人体试验的生产。

Generex生物技术

中国有四家公司与佛罗里达州的Generex签订了合同,使用该公司专有的免疫激活技术开发疫苗。公司代表说,它最早可能在6月准备好进行人体试验。

牛津大学/ Advent Srl

应该牛津大学的科研人员一直在研究针对MERS的疫苗,当新冠疫情发生之后,他们迅速针对新冠病毒量身定制了一种新的疫苗。牛津大学疫苗学教授Sarah Gilbert周六对泰晤士报表示,她有80%的信心相信其团队的新冠疫苗能够奏效,并有望在9月底前准备就绪。此前普遍说法是疫苗通常需要数年的开发时间,而新冠疫苗开发时间最快也可能需要12到18个月。而Gilbert表示,该团队疫苗的人体试验将在未来两周内开始。

  • 腺病毒载体疫苗赛道制造商

中国康希诺公司(CanSino Biologics)

事实上,腺病毒载体疫苗是指以腺病毒作为载体,将保护性抗原基因重组到腺病毒疫苗基因中,使用能表达保护性抗原基因的重组腺病毒制成的疫苗。

而成立仅十一年的生物制药公司康希诺生物股份宣布,其公司制造出新冠候选药物,被称为Ad5-nCoV,军事科学院军事医学研究院生物工程研究所是康希诺研制疫苗的联合团队。

它们合作研发的重组新型新冠病毒疫苗(腺病毒载体)已获得了监管批准,经历答辩和动物实验之后,正式进入人体临床试验阶段。新的1期临床试验将在中国武汉18至60岁的健康成年人中进行,这是中国第一个进入临床试验的新冠疫苗。根据中国临床试验登记处发布的信息,研究人员计划将108名参与者分为三组,以接受不同剂量的疫苗。

康希诺公司称,临床前结果表明该疫苗可在动物模型中诱导强烈的免疫反应,并具有良好的安全性。

  • 基于病毒载体的疫苗制造商

赛诺菲

赛诺菲(Sanofi)是目前全球疫苗份额较高的生物医药公司之一,自2004年以来,其公司一直与BARDA合作,应对大流行,包括抗击SARS等。

目前该公司已研发出新冠病毒疫苗,这涉及将冠状病毒RNA的一部分与无害病毒的遗传物质交换。赛诺菲希望该候选疫苗可以在六个月内对动物进行测试。人体测试可能会在2021年的某个时候开始。

强生

强生公司正在与BARDA进行合作,以一种抗埃博拉病毒的疫苗作为来研发针对Covid-19的疫苗。在政府机构的资助下,该公司的计划是使病毒失活,生产出一种能够触发免疫反应而不会引起感染的疫苗。该公司尚未发布有关开发时间表的任何信息。

美国GeoVax实验室,与武汉企业BravoVax携手抗疫

总部位于亚特兰大的GeoVax宣布,其公司签署了意向书,开始与中国武汉的药物制造商BravoVax合作开发疫苗。根据意向书,BraVax收到GeoVax的候选疫苗后,将负责疫苗的测试和生产,同时与中国公共卫生和监管部门直接对接。

值得关注的是,GeoVax的疫苗载体(MVA)的病毒基础已保持50多年的安全记录。当前该公司聚焦在HIV,寨卡病毒,出血热病毒和疟疾的预防性疫苗上,以及针对慢性乙型肝炎感染和多种癌症的治疗性疫苗等。

  • 一家试图减弱活的新冠病毒的公司:Codagenix

这家位于美国纽约的生物技术公司Codagenix,正在与印度血清研究所合作,共同开发针对新冠病毒的减毒活疫苗。Codagenix并未使用热力或化学药品等钝性力量杀死病毒,而是使用“去优化”策略将病毒操纵为可以复制但不会引起疾病的病毒。

印度血清研究所表示,该研究使得其将在印度负责扩大规模。Codagenix希望今年春季准备好进行动物试验的候选疫苗,并在今年夏天进行人体试验。

综上,随着数款候选疫苗相继进入临床试验,中美两国被认为是全球疫苗竞赛中颇具竞争力的参与者。

清华大学医学院院长,中国科学院院士董晨接受媒体采访时表示:“中美两国应该是最为被外界看好的(疫苗研发国家)。这个时候中美两国应该承担起对世界文明的一种责任。”

董晨解释称,一方面,美国整个医疗资源、整体研发实力比较强。现在中国慢慢开始努力,但是跟美国还有一定差距。另外,中国真正做科研的医生少一些。在美国,医院中有大量的医师科学家,一边在看病,一边做科研,而中国的医生,绝大多数时间都在看病,做科研的平台和条件稍显有些不足。

但董晨也同时强调,随着中国经济的不断发展,医学水平的不断提高,这些问题很可能会在未来得到解决。 

事实上,中国的科学家从首次向世界公布新冠病毒基因组序列,到审批数款候选疫苗,短短几个月时间全球就进入临床试验,中国已经创造了抗击传染病历史的新纪录。

在这场与病毒的较量中,全球科研人员正携手努力为人类战役打造有力的武器。

董晨表示:“我们抛开国家的界限,民族的界限,真正将新冠病毒作为一个全人类面对的问题,进行很好的交流与合作,将技术进行分享与打通。我们现在正解决很多疫情结束以后的一些面对的去全球化问题,疫苗研发技术将是一个可以尝试的方向。”

不过,在疫苗研发上,“竞赛”一词或许只能表达出人类对抗病毒时分秒必争的紧迫感,而不能表达出全人类在抗击疫情中表现出的“携手共进”的决心。正如世界卫生组织发言人玛格丽特·哈里斯(Margaret Harris)所言:目前我们(的疫苗研发)并不存在竞争关系,而是彼此相互合作,以战胜对人类健康危害巨大的病毒。现在我们看到大家共有思路,共用想法,共用信息,这能够帮助我们真正战胜新冠病毒。

(本文首发钛媒体App,作者 | 林志佳,编辑 | 赵宇航。本文在公开发布之前已经过多位疫苗领域专家评议,他们向钛媒体提供了众多宝贵意见,这里对他们的支持和贡献表示特别感谢。)

参考资料:

[1] 《疫苗的史诗:从天花之猖到疫苗之殇》. 让-弗朗索瓦·萨吕佐/著.  宋碧珺/译. 中国社会科学出版社

[2] 《他们应当行走》.戴维•M.奥辛斯基/著. 阳曦/译. 清华大学出版社(201509)

[3] 环球时报(Global Times)(2020).Catchbio. 《全球新冠疫苗研发进程:5大赛道总计91个项目 中国占据39个》

[4] 连线(Wired). Megan Molteni. 《Everything You Need to Know About Coronavirus Vaccines》. from https://www.wired.com/story/everything-you-need-to-know-about-coronavirus-vaccines/ 

[5] Nature Reviews Drug Discovery. 《The COVID-19 vaccine development landscape》. from https://www.nature.com/articles/d41573-020-00073-5

[6] Phoenix Satellite Televison. 《全球疫苗研发冲刺》(20200502)

[7] 国家药监局微博. 《一支疫苗的诞生:从研发到上市至少要8年甚至20多年》

[8] 《科学》(Science):‘Finally, a virus got me.’ Scientist who fought Ebola and HIV reflects on facing death from COVID-19. from https://www.sciencemag.org/news/2020/05/finally-virus-got-me-scientist-who-fought-ebola-and-hiv-reflects-facing-death-covid-19 

[9] 中华人民共和国疫苗管理法. (2019). Retrieved 30 April 2020, from http://www.gov.cn/xinwen/2019-06/30/content_5404540.htm


文章来源 钛媒体
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